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揭示药物对四肢和耳朵发育的分子基础

东京理工大学和东京医科大学的研究人员合着的一项国际研究揭示了沙利度胺是有史以来最臭名昭著的药物之一如何导致肢体和耳朵发育异常的详细视图。该发现可能有助于安全或非致畸性沙利度胺衍生药物的重新出现,以治疗癌症和炎性疾病。

日本和意大利的研究人员加深了对沙利度胺在分子水平上引起发育异常的方式的了解。

沙利度胺作为最有可能导致先天缺陷的物质之一而闻名。最初在1950年代末用于治疗晨吐,1960年代初的证据表明沙利度胺与异常现象有关,包括肢体缩短和器官缺陷,导致其在世界范围内被禁止。

值得注意的是,基于随后的发现突出了沙利度胺的抗炎和其他有益特性,该药物已成为可用于治疗麻风病和多发性骨髓瘤(一种血液癌症)的主要实例。

东京理工大学的生物化学家山口行贵解释说:“沙利度胺的悲剧在医学史上不是公开的案例,而是持续不断的,因为新的沙利度胺婴儿是在2000年左右重新获得批准后出生的。”

他指出:“但是我们现在知道,沙利度胺及其衍生物药物非常有效,并且几乎没有副作用,除了对胎儿的致畸作用外,与许多其他常规抗癌药不同,”他指出。“因此,致畸性仍然是这些有前途的药物广泛应用的一大障碍。”

秒速飞艇官网为了更详细地研究沙利度胺活性背后的机制,Yamaguchi与东京医科大学的Hiroshi Handa,意大利米兰大学的Luisa Guerrini以及其他人合作,使用斑马鱼作为模型生物进行了发育研究。这项合作旨在探索Guerrini的直觉,即p63家族的蛋白质可能会参与其中。在2010年,由Handa和Yamaguchi领导的研究小组取得了突破,将cereblon鉴定为沙利度胺启动其不良或致畸作用的关键蛋白。(请参阅与沙利度胺相关的脑功能障碍和胚胎畸形的分子基础。)

现在,发表在《自然化学生物学》上的最新研究表明,沙利度胺与大脑纤维结合后,通过诱导两种类型的p63蛋白的分解,对鳍(对应于四肢)和耳囊(对应于耳朵)造成损害。具体来说,该研究表明ΔNp63α的断裂会导致肢体缺损,而TAp63α的断裂会导致耳部畸形,如图1所示。

了解大脑是如何介导沙利度胺的作用的,可以改变药物的开发方式-从偶然发现转向合理的分子设计。Yamaguchi指出:“这种变化就像从大海捞针到从骨头上雕刻针一样。”

他说:“在不久的将来,我们可能会看到新的基于沙利度胺的药物的开发,而不会产生致畸作用。”

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