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可能的治疗突破为罕见疾病致心律失常性右心室心肌病

Cardiovasculares(CNIC)和Puerta de Hierro Majadahonda医院(西班牙)的科学家已经发现了这种罕见疾病的可能治疗方法。该研究小组的研究结果发表在Circulation上,显示出抑制激酶GSK3的策略?在患有该疾病的小鼠中减少纤维化并改善心脏功能。

致心律失常性心肌病可导致心源性猝死,尤其是年轻男性。研究协调员CNIC小组负责人Enrique Lara Pezzi博士和Puerta de Hierro心脏病学家庭心肌病科主任PabloGarcía-Pavía博士解释说,受此影响较轻的男性和女性逐渐发生心力衰竭大学医院,Majadahonda(马德里)。

致心律失常性心肌病估计占人口的0.02%至0.1%,因此被归类为罕见疾病。ARVC5是最具攻击性的亚型,由TMEM43基因突变引起。第一批ARVC5患者在加拿大纽芬兰岛被确定,但此后在世界其他地区(包括西班牙)发现了这种疾病。

西班牙科学家表示,在疾病的早期“隐藏”阶段,患者通常没有症状,尽管已经有心律失常和猝死的风险。尽管在早期阶段,该疾病主要影响右心室,但随着纤维化扩大,它也会损害左心室功能,并且患者出现可能需要心脏移植的心力衰竭的症状和表现。

“然而,这种疾病的潜在机制尚不清楚,目前尚无法治愈,”Lara Pezzi博士说。因此,目前的治疗是姑息治疗,主要重点是通过安装植入式心律转复除颤器(ICD)预防心源性猝死,随后管理心力衰竭,并可能进行心脏移植。

在转化研究的一个明显例子中,由Lara Pezzi博士和García-Pavía博士领导的小组联合起来寻找可用于Puerta de Hierro医院新诊断患者的这种破坏性疾病的新疗法。García-Pavía博士总结了研究小组所面临的挑战,他评论说:“我们遇到了一种疾病,这种疾病鲜为人知,导致同一家庭的几个人早逝。”

“我们意识到要确定有效的治疗方法,以便从最早阶段更好地了解疾病。为此,我们需要一种我们可以从出生时就能研究的疾病动物模型,”加西亚 - 帕维亚博士继续说道。两个研究小组共同开发了一种转基因小鼠品系,该品系表达人类蛋白质TMEM43的突变型并模拟人类疾病。研究人员发现突变TMEM43蛋白激活蛋白激酶GSK3?。这导致心脏细胞逐渐死亡,心脏细胞逐渐被纤维化组织取代,纤维化组织是该疾病最典型的体征之一。“几个月后,这些老鼠的心脏细胞太少,无法有效地抽血,心脏衰竭导致动物死亡,”第一作者LauraPadrón-Barthe解释说。

研究小组在小鼠模型中测试了几种可能的治疗方法。虽然直接靶向纤维化的治疗是无效的,但是通过两种抑制GSK3β的策略获得了阳性结果,一种基于药理学抑制,另一种基于钙调神经磷酸酶亚基CnAβ1的过表达。正如Lara Pezzi博士所解释的那样,“这两种方法都降低了心脏细胞死亡率,改善了心脏收缩,延长了生存期。”

尽管如此,科学家警告说,虽然转基因小鼠模型模仿人类ARVC5,但它并不能重现所有的疾病特征。例如,雄性和雌性小鼠受到同样的影响,而人类疾病在男性中比在女性中更具攻击性。

在确定了有效治疗小鼠疾病的可能途径后,研究小组正在努力将结果转化为患者。使用小鼠模型,科学家正在测试用于治疗人类心力衰竭的药物,看它们是否对抗ARVC5有效。该团队还在研究可以改善心脏功能甚至治愈疾病的基因治疗策略。

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