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新研究确定了导致疾病发展和传播的分子途径

免疫疗法彻底改变了各种癌症患者的治疗方法。但是,当给予三阴性乳腺癌(TNBC)的患者时,只有不到20%的人对此病有积极的反应。

“该领域的一个大问题是,为什么其余的人没有回应?”宾夕法尼亚大学兽医学院的助理教授Rumela Chakrabarti说。

Chakrabarti和同事在《自然细胞生物学》的一篇新论文中阐明了分子的细节。他们发现了可以在TNBC患者中开发的信号通路,以在将来更好地靶向治疗。使用模仿人类疾病关键特征的疾病小鼠模型,他们发现丧失蛋白质ELF5的活性会促进另一种蛋白质的活性,即干扰素-γ受体1。稳定的干扰素-γ受体1导致活化的干扰素-γ信号转导。继而导致肿瘤侵袭和扩散增加,这可以通过阻断干扰素γ信号的治疗剂缓解。

Chakrabarti说:“这让我大开眼界,因为干扰素γ通常对癌症具有保护作用,通常作为某些患者的癌症疗法使用。它在某些癌症类型中效果很好,但对于三联症的特定亚型阴性乳腺癌我们看到阻断干扰素γ可能是患者的最佳策略。”

Chakrabarti对ELF5蛋白的生物学非常熟悉。她于十多年前在纽约州立大学布法罗分校作为博士后研究员开始研究它,发现它的正常功能支持妊娠和哺乳。最近,在2012年,她和同事在《自然细胞生物学》上发表了之前的一份报告,该报告显示ELF5可以抑制发生的关键转变,从而使乳腺癌得以扩散。

但是,较早的工作并未专门针对TNBC,部分原因是科学家缺乏有效的小鼠模型。在三年的过程中,Chakrabarti的团队开发了一种临床前TNBC模型,概括了该疾病的两个标志:其扩散倾向和伴随肿瘤生长的免疫细胞大量涌入。

在当前的研究中,研究人员发现,当这些TNBC小鼠的肿瘤也丧失了ELF5蛋白的功能时,它们的病程与人类患者的病程更加相似。Chakrabarti说:“ ELF5的丧失使该病极具转移性和侵略性。”

为了阐明导致更危险形式的TNBC的分子事件,Chakrabarti及其同事检查了在肿瘤中失去ELF5表达的TNBC小鼠的肿瘤细胞中表达的RNA。他们发现,干扰素-γ途径的活性增加是因为该蛋白受体的表达增加所致。这种损失还导致嗜中性粒细胞的积累,中性粒细胞是一种具有免疫抑制功能的免疫细胞。相反,保留了ELF5的正常乳腺细胞的干扰素γ信号传导水平较低。

使用抗干扰素γ受体1的抗体或通过遗传操纵肿瘤细胞以表达较低水平的受体来阻断该信号传导,会导致肿瘤生长和扩散更加缓慢。

最后,为了确定小鼠模型中的这些发现是否可能与人类有关,研究小组研究了来自患者的遗传和蛋白质数据,以确定其ELF5和干扰素γ受体表达水平。他们观察到,ELF5较低且受体水平较高的患者病情较差。他们的癌症倾向于更快地扩散到他们的身体。

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